Premesse
L’ipogonadismo maschile è una condizione clinica conseguente a un deficit della produzione di testosterone o ad una mancata conversione nel suo metabolica più attivo diedrotestosterone (DHT) o ad una insensibilità recettoriale allo stesso. I dati di prevalenza riportati in letteratura mostrano valori compresi tra 0.5-12% con valori medi del 5% nella popolazione generale.
Il quadro clinico è caratterizzato da calo della libido, disfunzione erettile, riduzione della massa magra ed aumento della massa grassa (soprattutto viscerale), riduzione del pilizio e della velocità di crescita della barba, alterazioni del tono dell’umore con irritabilità e tendenza alla depressione, possibile insorgenza di ginecomastia, riduzione della mineralizzazione ossea con aumentata probabilità di fratture spontanee, anemia e, come riportato in studi recenti, aumentata prevalenza di insulino resistenza e di sindrome metabolica con conseguente aumento del rischio di patologie cardio e cerebrovascolari.
Le cause dell’ipogonadismo nell’uomo possono essere primitivamente testicolari, congenite o acquisite (ipogonadismo ipergonadotropo), ipofisarie o ipotalamiche, congenite o acquisite (ipogonadismo ipogonadotropo), o conseguenti a deficit congeniti della 5-α reduttasi o del recettore per gli androgeni.
Da circa un decennio viene classificato negli ipogonadismi anche quello età correlato (ipogonadismo ad insorgenza tardiva o sindrome da deficit di testosterone).
Quest’ultima entità nosografica consegue ad un progressivo declino della produzione di testosterone; infatti i livelli sierici di T decrescono a partire dai 30-40 anni di circa 0.8-1.2% anno con una riduzione complessiva del 30% per il Testosterone totale e del 50% per la forma libera (per progressivo incremento delle SHBG con l’aumentare dell’età) dai 25 ai 75 anni. Si stima che la prevalenza di ipogonadismo correlato all’età abbia una prevalenza del 20-30% nella popolazione di età maggiore ai 60 anni.
Premessa fondamentale per istituire terapia sostitutiva con testosterone è una diagnosi corretta. I livelli fisiologici di T nell’adulto sano sono compresi tra i 3 ed i 10 ng/ml.
Valori di T inferiori a 2.3 ng/ml costituiscono una condizione sicura di ipogonadismo bioumorale.
Discorso a parte merita la terapia con T nell’anziano. Le linee guida internazionali consigliano di trattare i soggetti francamente ipogonadici (T< 2.3 ng/ml), solo se sintomatici, per almeno 6 mesi. In caso di insuccesso sospendere la terapia. Nei soggetti con valori borderline di T (tra 2.3 e 3.4 ng/ml) trattare solo i sintomatici per 3 mesi e sospendere in assenza di beneficio clinico. Le stesse linee guida consigliano di mantenere i livelli di T nel range medio-basso della norma e di utilizzare formulazioni a breve durata d’azione come i gel (emivita 24 ore) poiché l’insorgenza di una complicanza (ad es. eritrocitosi o carcinoma della prostata) impone una sospensione improvvisa della terapia.
Terapia con testosterone.
La somministrazione orale di T immodificato è clinicamente inefficace a causa del rapido metabolismo di primo passaggio epatico. Modificazioni strutturali della molecola di T e della via di somministrazione hanno garantito una favorevole farmacocinetica ed incrementato l’efficacia clinica.
Farmaci
La terapia sostitutiva con Testosterone può essere somministrata con varie modalità: orale, transbuccale, transdermica in cerotti e gel ed intramuscolare (a breve e lunga emivita).
Per os:
I vecchi derivati α-alchilati (metiltestosterone e fluossimesterolone) sono da evitare perché altamente epatotossici.
Anche il mesterolone (Proviron) in cp da 50 mg non è indicato in quanto debole androgeno con breve emivita e non aromatizzabile ad estrogeni e quindi privo dell’efficacia sull’osso.
Il testosterone undecanoato in compresse da 30 mg (Andriol) è dispensato dal SSN nonostante abbia un profilo farmacocinetico sfavorevole in quanto mostra un assorbimento variabile (che dipende dal contenuto in lipidi della dieta perché assorbito dai linfatici intestinali), presenta una breve emivita (circa 2 ore) e necessita di somministrazioni multiple (3-6 cp al giorno ai pasti). Con questo farmaco si hanno frequenti picchi sottonorma del T che occupano circa il 25% della giornata.
Formulazioni intramuscolari a breve emivita:
Sono costituite dal testosterone propionato (Testovis) in fiale da 100 mg i.m., dal testosterone enantato (Testoviron depot) in f. da 250 mg i.m. e da una miscela di esteri (Sustanon). Il primo ha una brevissima emivita (circa 2-3 giorni) e quindi è necessario effettuare 2 somministrazioni i.m. alla settimana (circa 100 punture all’ anno ! ) e pertanto inadatto. Gli altri due si somministrano 1 volta ogni 21 giorni circa ma mostrano picchi sovrafisiologici dopo 24-48 ore dalla somministrazione e picchi sottonorma dal 14° al 21° giorno dopo l’iniezione per cui il paziente, rimanendo ipogonadico (nonostante la terapia) 1 settimana su 3, mostrerà una ampia variabilità delle prestazioni sessuali e del tono dell’umore.
Cerotti:
I cerotti non scrotali di T si applicano la sera alle h 22.00 circa (su cute sana di dorso, braccia e cosce, alternando le sedi di applicazione -2 cerotti da 2.5 mg) per mimare il picco fisiologico mattuttino di T ( il prodotto viene rilasciato lentamente mostrando un picco dopo 8 ore circa). I cerotti, nonostante siano dotati di una buona farmacocinetica (livelli fisiologici di T nelle 24 ore) hanno avuto scarsa affermazione sul mercato a causa della frequente comparsa di dermatiti da contatto (fino al 66% a seconda delle diverse casistiche)
Formulazioni in gel:
Il testosterone in gel presenta una ottima tollerabilità ed un migliorato profilo farmacocinetico rispetto ai farmaci su elencati. In Italia ne esistono 2 formulazioni (Tostrex e Testavan). Si applicano la mattina alle ore 8.00 circa per mimare il normale ritmo circadiano del T , su cute sana di braccia, spalle e addome. Lo strato corneo funge da reservoir fisiologico e rilascia costantemente il T nelle 24 ore. Studi di efficacia e tollerabilità a lungo termine hanno mostrato scarsissimi effetti collaterali e netto miglioramento della composizione corporea, del tono dell’umore, della densità minerale ossea e della funzione sessuale.
Dispensati in fascia A, con nota 36, dal SSN.
Formulazione intramuscolare a lunga durata d’azione:
Il testosterone undecanoato in f. i.m. da 1000 mg/4ml, introdotto in Italia da circa 1 anno, ha mostrato di essere un farmaco di provata efficacia e ben tollerato anche a lungo termine. Si somministra 1 volta ogni 10-12 settimane (4-5 volte l’anno) mostrando quindi indubbi vantaggi rispetto alle vecchie formulazioni i.m. di vecchia concezione. Inoltre i livelli di T rimangono nel range della norma sino alla successiva somministrazione.
Controindicazioni: Il carcinoma della prostata (non è mai stato dimostrato un effetto carcinogenetico del T, ma è un fattore di crescita per un K prostatico preesistente), il carcinoma della mammella e l’eritrocitosi costituiscono controindicazioni assolute alla terapia sostitutiva con T.
Pazienti affetti da scompenso cardiaco di classe NYHA III°-IV°, quelli con sleep apnea o con sintomi di ostruzione delle base vie urinarie associati a IPB e con PSA elevato (> 3 ng/ml) possono essere trattati ma con estrema cautela.
Potenziali effetti collaterali:
Tra questi merita di essere menzionata soprattutto l’eritrocitosi che si presenta con un ampio spettro di probabilità (44% con depot short-acting e 3-18% con i gel). Se in corso di terapia l’Ht supera 52% sospendere la terapia e riiniziare, quando Ht ni limiti, o con dosi più basse o con altra formulazione. I dati sono controversi e non è conosciuto il livello di rischio per il carcinoma della prostata e non si è osservato un incremento patologico del PSA o del volume prostatico nei soggetti ipogonadici trattati con T e non affetti da patologia prostatica. Anche il profilo lipidico e la funzionalità cardiovascolare non mostrano un peggioramento, anzi, dati recenti sembrano mostrare un miglioramento di questi parametri. Raramente può osservarsi ritenzione idrica e, nei soggetti obesi e negli anziani si ha un lieve incremento del rischio di sindrome delle apnee nottune.
Monitoraggio e follow up
Nei soggetti di età inferiore ai 45-50 anni, prima della terapia e dopo 3, 6 e 12 mesi per il primo anno e ogni 6-12 mesi a partire dal secondo anno di terapia si devono monitorare le condizioni cliniche del paziente, i livelli di T totale e di SHBG ( o di T libero misurato con la dialisi all’equilibrio o di T biodisponibile calcolato), l’ematocrito, i lipidi plasmatici, le transaminasi. Dopo questa età anche il PSA e l’esplorazione digitale rettale prima della terapia per escludere la presenza di un carcinoma prostatico e poi seguendo i tempi già indicati. La densità minerale ossea deve essere valutata prima della terapia e poi ogni 1-2 anni.
In caso di incremento del PSA > di 0.4 ng/ml/ anno per almeno 2 anni o >di 1 ng/ml rispetto ai valori basali entro i primi 6 mesi o se i valori assoluti superano i 4 ng/ml si deve sospendere la terapia ed effettuare una ecografia prostatica per via transrettale ed eventuale biopsia.